隨著社會(huì)的老齡化、生活水平的提高，近幾年冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)發(fā)病率越來越高，CHD患者死亡率、心腦血管事件發(fā)生率也越來越高。
抗血小板治療是CHD二級(jí)預(yù)防的最重要措施之一，阿司匹林是傳統(tǒng)的抗血小板藥物，常規(guī)用于CHD的二級(jí)預(yù)防。阿司匹林的廣泛應(yīng)用使心血管疾病患者主要事件發(fā)生率降低25%。但其抗血小板聚集作用并非對(duì)所有患者都有效，部分服用治療劑量甚至大劑量阿司匹林的患者仍然發(fā)生了血栓栓塞性事件，此現(xiàn)象被稱為阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)，也稱臨床阿司匹林抵抗。在實(shí)驗(yàn)室檢查中，阿司匹林不能抑制血小板的功能(包括不能抑制血栓素的生物合成及血小板聚集等)被定義為“生化阿司匹林抵抗”。本研究通過檢測(cè)CHD患者服用阿司匹林后的血小板聚集率(PAG)，了解CHD患者的AN發(fā)生情況，并且對(duì)其相關(guān)因素進(jìn)行了初步探討。
1 資料與方法
1.1一般資料：2005年10月至2007年4月選取本院門診、住院cHD患者156例。cHD診斷標(biāo)準(zhǔn)：有胸悶和/或胸痛癥狀，同時(shí)冠狀動(dòng)脈(冠脈)造影：至少有1支冠脈(左主干、前降支、左回旋支、右冠脈)直徑狹窄≥50%。入選標(biāo)準(zhǔn)：已口服腸溶阿司匹林(拜阿司匹靈，德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，O.1/日)≥7天。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急、慢性感染;(2)急性心肌梗死，急性左心衰，心源性休克;(3)2個(gè)月內(nèi)有腦血管意外史;(4)肝、腎、呼吸功能不全;(5)創(chuàng)傷或手術(shù)后1月內(nèi);(6)各種血液病及出血性疾病;(7)消化性潰瘍和其他消化道疾病;(8)2周內(nèi)服用過氯吡格雷、噻氯匹定、非甾體抗炎藥、華法林或使用肝素。
1.2研究方法：入選患者每日早飯后半小時(shí)服用腸溶阿司匹林100rag，連服6天后2—3小時(shí)內(nèi)，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3.18%的枸橡酸鈉按l：9比例抗凝的真空管抽取肘靜脈血3ml，棄去前面的lml，將血與抗凝劑混勻，廢棄溶血及乳糜血的樣本。于取血2小時(shí)內(nèi)，采用血小板聚集儀分別測(cè)定二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)誘導(dǎo)的血小板聚集率;同時(shí)用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝的真空管抽取肘靜脈血5ml，送檢血常規(guī)及生化指標(biāo)。血小板聚集率測(cè)定儀器采用美國CHRONO-LOG-560血小板聚集率測(cè)定儀;血小板聚集誘導(dǎo)劑為美國Helerma實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)，AA的終濃度為O.5rmnol/L，ADP進(jìn)口分裝，終濃度為10tanol/L。血小板聚集試驗(yàn)用光比濁法。以1000r/rain(離心半徑6mm)離心10分鐘，提取富含血小板的血漿(platelet.rich pI，PRP);再以3000r/min(離心半徑6mm)離心20分鐘，提取缺乏血小板的血漿(platelet-poor plas.rlla，PPP);血小板計(jì)數(shù)為(10一20)x 109/L。以PPP作空白對(duì)照，用PPP調(diào)整PRP至(200—300)×lO，用血小板聚集檢測(cè)儀光比濁法進(jìn)行不同誘導(dǎo)劑的血小板聚集試驗(yàn)。
1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：用10tM ADP作誘導(dǎo)劑，其PAGe>70%，同時(shí)用O.5mmol/L AA作誘導(dǎo)劑，其PAGe>20%者屬All;僅符合其中一項(xiàng)為阿司匹林半抵抗(ASR);兩項(xiàng)均不符合者為阿司匹林敏感(As)。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：用SPSSlI.5 forwindow軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，三組間比較用方差分析(One-WayANOVA，LSD檢驗(yàn))，率的比較采用Y檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 AR、ASR和AS發(fā)生率：All發(fā)生率為22.44%(35例)，ASR發(fā)生率是17.95%(28例)，AS發(fā)生率是59.62%(93例)。AR、ASR和As組AA、ADP誘導(dǎo)劑誘發(fā)的血小板聚集率結(jié)果見表1。
2.2有阿司匹林對(duì)抗(AR+ASR)與無對(duì)抗(AS)兩組臨床情況比較：All+ASR組中的糖尿病患者所占比例(28.57%)較AS組(9.68%)多(P
3 討論
血小板凝聚、血栓形成在CHD病理生理上有重要作用。在人體內(nèi)刺激血小板聚集，并誘導(dǎo)血栓形成的是由AA生成的血栓素a2(TXA2)，環(huán)氧化酶(COX)是該過程中關(guān)鍵限速酶。COX以COX-1與COX-2兩種形式存在，阿司匹林抗血小板聚集的作用機(jī)制為分別對(duì)COX-1與COX-2活性中心的絲氨酸殘基進(jìn)行乙�；揎椂鴾缁頒OX-1、COX-2，減少TXA2的生成。從而抑制血小板聚集。
AR患者的心腦血管不良事件發(fā)生率明顯升高，但AR的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)在不同報(bào)道中有所不同，不同實(shí)驗(yàn)室檢查顯示AR的發(fā)生幾率為5.5%-56.8%。這可能與研究者選擇的研究對(duì)象、方法不一致有關(guān)。PAG檢測(cè)判定AR是目前較好的方法，本文采用此法，用誘導(dǎo)劑AA、ADP進(jìn)行血小板聚集試驗(yàn)以觀察服用100mg/d阿司匹林的CHD患者中AR的發(fā)生情況。
AR機(jī)制尚未明確，其原因可能為：(1)血小板被其他途徑激活，不能被阿司匹林阻斷;(2)有些患者可能需要比常規(guī)劑量更大的劑量才能得到最佳抗栓效果。COX-l、COX-2分別存在于血小板和有核細(xì)胞，小劑量阿司匹林能滅活95%以上COX-1。要有效抑制COX-2需要較大劑量阿司匹林;(3)某些患者盡管應(yīng)用常規(guī)劑量阿司匹林但仍能生成TXA2，使阿司匹林治療無效。
本文AR+ASR組中的糖尿病患者所占比例較AS組多(P Hobikoglu等報(bào)道急性冠脈綜合征病人AR發(fā)生率高于穩(wěn)定型冠心病患者。急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛患者TXA2合成增加。本研究穩(wěn)定型心絞痛患者所占比例有少于us組傾向。無顯著性差異(P=0.067)，不穩(wěn)定型心絞痛患者所占比例(69.84%)較As組所占比例(54.84%)多，但無顯著性差異(p=O.137);提示AR與心絞痛是否穩(wěn)定可能無明顯關(guān)系。也可能與例數(shù)少有關(guān)，應(yīng)繼續(xù)觀察。 AR+ASR組患者血漿TC、LDL-C濃度顯著高于AS組(p<0.05)，提示血脂高者容易出現(xiàn)AR。Friend等對(duì)血脂水平影響阿司匹林抗血小板聚集作用的研究表明，血TC、LDL-C水平增高可導(dǎo)致機(jī)體對(duì)阿司匹林反應(yīng)不佳，將T℃水平分為4個(gè)象限，上1/4象限者阿司匹林治療效果明顯比下1/4象限者差。
（實(shí)習(xí)編輯：周云霞）
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