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國(guó)內(nèi)頭部藥企接連折戟的舒更葡糖鈉注射液，魯南制藥獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為國(guó)內(nèi)首家獲批的中國(guó)企業(yè)。

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巨頭接連折戟的舒更葡糖鈉

魯南制藥美國(guó)獲批

3月21日，魯南制藥集團(tuán)山東新時(shí)代藥業(yè)收到美國(guó)FDA簽發(fā)的舒更葡糖鈉注射液（215701#）TENTATIVE APPROVAL LETTER，這是繼乳酸米力農(nóng)注射液之后，第2個(gè)魯南制藥獲得FDA批準(zhǔn)的注射劑。

舒更葡糖鈉注射液在美國(guó)的專利保護(hù)期到2026年1月，目前共6個(gè)ANDA申請(qǐng)獲得暫時(shí)性批準(zhǔn)——來自Mylan、Sun Pharma、Sandoz等國(guó)際仿制藥巨頭，魯南制藥是唯一一家獲得批準(zhǔn)的中國(guó)企業(yè)。

2022年11月，魯南制藥的舒更葡糖鈉注射液上市許可申請(qǐng)?jiān)谥袊?guó)受理，實(shí)現(xiàn)了這一產(chǎn)品中美同一質(zhì)量研發(fā)生產(chǎn)，預(yù)計(jì)魯南制藥的舒更葡糖鈉注射液不遠(yuǎn)的將來將實(shí)現(xiàn)在中國(guó)、美國(guó)共同獲批。

舒更葡糖鈉，一度被譽(yù)為麻醉領(lǐng)域近20年的重大藥物發(fā)現(xiàn)。其是全球首個(gè)、以及目前唯一批準(zhǔn)在中國(guó)上市的特異性、結(jié)合性氨基甾類肌松藥拮抗劑。最早由默沙東研發(fā)，2008年7月首次在歐洲上市，商品名為布瑞亭（Bridion）。其后分別于2010、2015年在日本和美國(guó)上市。2017年4月獲準(zhǔn)在中國(guó)上市銷售。

公開資料顯示，不同于此前的藥物，舒更葡糖鈉注射液可特異性拮抗神經(jīng)肌肉阻滯藥物羅庫溴銨或維庫溴銨，快速逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯；此外，還具有起效迅速、安全性良好、風(fēng)險(xiǎn)可控、無需配合使用抗毒蕈堿藥物等臨床優(yōu)勢(shì)。

迄今為止，舒更葡糖鈉注射液已在全球近80個(gè)國(guó)家獲批上市，銷售空間廣闊——自上市至今，尤其是近幾年銷售額持續(xù)上升，2018-2020年期間，國(guó)內(nèi)銷售額分別為0.08億元、0.71億元、1.66億元，國(guó)外銷售額分別為9.17億美元、11.31億美元和11.98億美元。

2021年原研舒更葡糖鈉注射液在國(guó)內(nèi)的年銷售額近2.5億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)118.0%。根據(jù)默沙東年報(bào)，2021年舒更葡糖鈉注射液全球營(yíng)收達(dá)15.32億美元，約合96.7億人民幣，直逼百億大關(guān)，增長(zhǎng)27%。

鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松藥物是目前臨床公認(rèn)的“全麻平衡三角”，且神經(jīng)肌肉阻滯藥物是全麻手術(shù)順利實(shí)施的重要因素之一。作為麻醉領(lǐng)域的重磅產(chǎn)品，舒更葡糖鈉注射液近幾年來是國(guó)內(nèi)各大藥企競(jìng)相仿制的“必爭(zhēng)之地”——2018年至今，超過20家企業(yè)向CDE遞交過舒更葡糖鈉注射液仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)，已有超40款舒更葡糖鈉仿制藥處于研發(fā)階段。

不過，不少頗具實(shí)力的藥企卻在這個(gè)傳奇大品種上，先后折戟——繼2021年5月24日乳源東陽光藥業(yè)的舒更葡糖鈉注射液被拒絕上市之后；2021年9月22日，江蘇恒瑞的舒更葡糖鈉注射液也被拒絕上市；2021年10月25日，齊魯制藥和上海匯倫的舒更葡糖鈉也未被批準(zhǔn)......至少4家企業(yè)暫時(shí)在這個(gè)品種上鎩羽而歸。

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公認(rèn)的仿制藥高地

開發(fā)技術(shù)難度大

作為全球首個(gè)且唯一上市的選擇性肌松拮抗劑——舒更葡糖鈉2008年于歐洲率先上市，但因不良反應(yīng)的原因，直到2015年底才被美國(guó)FDA批準(zhǔn)。

根據(jù)dailymed網(wǎng)站公布的舒更葡糖鈉BRIDION®（sugammadex）說明書，患者報(bào)告的主要不良反應(yīng)有頭痛、惡心、嘔吐、過敏性休克、低血壓、心動(dòng)過速等。

除了需要克服不良反應(yīng)的挑戰(zhàn)，一直以來，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，舒更葡糖鈉是一個(gè)開發(fā)技術(shù)難度比較高的品種，且原料藥難以獲得。

究其原因，舒更葡糖鈉的原料來源于多糖，合成工藝難度大，質(zhì)量控制要求高，技術(shù)壁壘高，尤其是生產(chǎn)過程中合成碘代-γ-環(huán)糊精，更是需要極其復(fù)雜的工藝條件。

一方面，舒更葡糖鈉是多手性化合物，分子結(jié)構(gòu)里面有8個(gè)糖環(huán)，每個(gè)糖環(huán)都有5個(gè)手性中心，也就是共40個(gè)手性中心，導(dǎo)致整個(gè)合成工藝的難度較大；另一方面，舒更葡糖鈉是多糖化合物，反應(yīng)位點(diǎn)多，反應(yīng)過程復(fù)雜，質(zhì)量控制要求高，技術(shù)壁壘高，需要嚴(yán)格控制反應(yīng)條件和后處理?xiàng)l件，才能得到質(zhì)量合格的中間體，進(jìn)而得到質(zhì)量合格的API。

一眾計(jì)劃攻克舒更葡糖鈉的仿制藥企，既要面對(duì)合成工藝的挑戰(zhàn)，也要解決不良反應(yīng)的問題，對(duì)于率先向FDA提交舒更葡糖鈉上市申請(qǐng)的魯南制藥更是如此。

美國(guó)FDA的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)一直被視為業(yè)界標(biāo)桿，敲開美國(guó)藥品審批大門，也意味著同步打開了全球市場(chǎng)。在FDA最嚴(yán)格、規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)的考驗(yàn)下，攻下舒更葡糖鈉，也直接體現(xiàn)了魯南制藥的研發(fā)和cGMP體系得到了歐美高端制劑市場(chǎng)的認(rèn)可，美國(guó)FDA的TENTATIVE APPROVAL LETTER，也是對(duì)魯南制藥舒更葡糖鈉注射液產(chǎn)品質(zhì)量的充分肯定。

實(shí)現(xiàn)高技術(shù)壁壘注射劑美國(guó)上市，預(yù)計(jì)將為魯南制藥的產(chǎn)品爭(zhēng)取更好的利潤(rùn)空間和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境。

截至目前，魯南制藥生產(chǎn)的4個(gè)產(chǎn)品，涵蓋口服固體制劑和注射劑產(chǎn)品陸續(xù)在美國(guó)獲批上市。產(chǎn)品出海成果的背后是扎實(shí)的國(guó)際化戰(zhàn)略——魯南制藥自2017年開始組建國(guó)際藥品研發(fā)中心，致力于國(guó)際市場(chǎng)的研發(fā)申報(bào)。

目前，魯南制藥已取得歐洲制劑批件2個(gè)，美國(guó)制劑批件4個(gè)，新興市場(chǎng)制劑批件16個(gè)，CEP證書8個(gè)，提交中、美、歐、日DMF40余項(xiàng)，50多個(gè)其他新興市場(chǎng)DMF；6個(gè)美國(guó)ANDA、2個(gè)歐洲MA和11個(gè)中國(guó)制劑品種正在審評(píng)中。

隨著更多產(chǎn)品打入國(guó)際主流市場(chǎng)，魯南制藥進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)的步伐也在全面加速。