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警惕阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化的風險

時間：2018-11-21 來源：作者：我要糾錯

阿德福韋酯于2005年在我國上市，有片劑和膠囊兩種劑型，臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊�。國家藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫分析提示，阿德福韋酯在長期使用后可引起低磷血癥及骨軟化。骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生，骨質(zhì)軟化，而產(chǎn)生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。

一、國家藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫情況

2004年1月1日至2014年6月30日，國家藥品不良反應監(jiān)測據(jù)庫中有關阿德福韋酯的病例報告共計1268份，不良反應/事件累及系統(tǒng)主要為胃腸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、全身心損害等。其中嚴重報告91份，占總報告數(shù)的7.18%。嚴重病例報告中主要不良反應表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高、低磷血癥、腎功能異常、范可尼綜合征、骨軟化等。

國家藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中共檢索到阿德福韋酯引起骨軟化的不良反應報告21份，首例骨軟化的病例是2011年4月報告的，大多數(shù)病例（18例）均在2012-2013年間收到。21例發(fā)生骨軟化的患者中，4例為女性，其余17例均為男性；患者平均年齡為53.15歲，最小年齡患者為29歲，最大年齡患者為69歲。不良反應均在說明書推薦治療劑量10mg/d時發(fā)生。不良反應除骨軟化外還表現(xiàn)為腎小管酸中毒、腎小管病變、范可尼綜合征、骨折等，并均伴有血磷降低。阿德福韋酯引起的骨軟化多在用藥3年后發(fā)生，用藥3-7年期間發(fā)生的病例數(shù)占80.95%，僅有1例發(fā)生在用藥2年半后，也有患者在用藥9年后發(fā)生。

21例患者中，有12例患者不良反應癥狀好轉(zhuǎn)，6例未好轉(zhuǎn)，1例有后遺癥，2例不詳。未好轉(zhuǎn)患者中，5例患者停用了阿德福韋酯并進行治療，截止上報時患者癥狀仍未好轉(zhuǎn)，另外一例患者仍繼續(xù)服用阿德福韋酯，同時應用相關藥物治療，截止上報時患者癥狀仍未好轉(zhuǎn)；1例報告有后遺癥的患者表現(xiàn)為活動受限，但服用相關藥物治療后骨痛癥狀已有所緩解。

典型病例：患者男，41歲，有家族肝病史。2007年7月開始服阿德福韋酯，10mg/日。2009年9月，患者無明顯誘因出現(xiàn)足跟、右側(cè)肋骨疼痛，當?shù)蒯t(yī)院先后診斷為跟腱炎、肋軟骨炎，服用非甾體抗炎藥對癥治療。

2010年11月患者右側(cè)肋骨疼痛加重，血生化示：血磷0.51mmol/L，未引起重視，繼續(xù)服藥。2011年12月8日復查血生化：血磷0.37mmol/L，肌酐94.6umol/L，尿酸 68.8umol/L，β2微球蛋白0.34mg/dl，肝功能及肌酶指標均正常。

2012年1月10日，患者停用阿德福韋酯，改為口服恩替卡韋分散片。2012年2月14日復查血生化：磷0.76 mmol/L，肌酐96umol/L。但疼痛癥仍加重，且全身乏力，行走需扶杖。夜間平躺時疼痛加劇，疼痛發(fā)作時引起陣發(fā)性全身抽搐，患者痛苦難忍，大劑量服用鎮(zhèn)痛藥緩解癥狀。遵醫(yī)囑給予補磷、補鈣治療。

2012年3月19日，復查血生化：血磷0.71mmol/L，仍偏低，其余正常，但補磷治療后，患者自感體力明顯好轉(zhuǎn)，可以脫離支撐物緩慢步行200-300米距離，體重較用藥期間最低體重增加10公斤左右。2012年6月，在停用阿德福韋酯5個月后，患者可正常從事日�；顒�。

二、阿德福韋酯導致骨軟化的作用機理

阿德福韋酯對近端腎小管有直接的毒性作用，嚴重時可導致腎小管上皮細胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，導致低磷血癥。磷對骨代謝有影響，磷酸鹽的減少會導致骨細胞結(jié)構(gòu)和功能的異常，從而導致骨質(zhì)軟化癥。腎小管酸中毒時腎小管不能正常交換氫離子，碳酸鹽喪失，引起低鈉、低鉀性酸中毒并伴有尿液堿化，亦可導致骨質(zhì)軟化癥的發(fā)生。

三、建議

1、阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長，病程進展緩慢，多為長期用藥后發(fā)生，一般發(fā)生時間為3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能會發(fā)展為骨軟化癥，主要表現(xiàn)為骨痛、行動困難、骨折等，臨床醫(yī)生應充分了解該藥物不良反應并及時識別，采取停藥或相關對癥治療等措施�；颊呤褂冒⒌赂ｍf酯時，應常規(guī)監(jiān)測腎功能和血清磷。

2、相關生產(chǎn)企業(yè)應修改完善藥品說明書相關內(nèi)容，加強藥品不良反應監(jiān)測和臨床用藥安全的宣傳，確保產(chǎn)品安全性信息及時傳達給患者和醫(yī)生，以減少和防止嚴重藥品不良反應的發(fā)生。

阿德福韋酯治療引起低磷血癥及骨軟化風險的問答

1、阿德福韋酯是用來治療哪種疾病的？

阿德福韋酯在臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/p>

2、骨軟化主要有什么癥狀？

骨軟化是以新近形成的骨基質(zhì)礦化障礙為特點的一種骨骼疾病。其結(jié)果是導致非礦化的骨樣組織堆積、骨質(zhì)軟化，從而產(chǎn)生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。早期表現(xiàn)為腰酸腿痛、行走障礙、四肢無力、骨痛、體重減輕等。阿德福韋酯引起的骨軟化常伴有血磷降低。

3、阿德福韋酯引起的骨軟化有哪些特點？

阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長，病程進展緩慢，多為長期用藥后發(fā)生，一般發(fā)生時間為3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能會發(fā)展為骨軟化，主要表現(xiàn)為骨痛、行動困難、骨折等。但如果醫(yī)生和患者能了解此不良反應并及時識別，采取停藥或相關對癥治療等措施，患者的預后良好。

4、阿德福韋酯引起的骨軟化的發(fā)病機理是什么？

阿德福韋酯對近端腎小管有直接的毒性作用，嚴重時可導致腎小管上皮細胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，導致低磷酸血癥。磷對骨代謝有影響，磷酸鹽的減少會導致骨細胞結(jié)構(gòu)和功能的異常，從而導致骨質(zhì)軟化癥。腎小管酸中毒時腎小管不能正常交換氫離子，碳酸鹽喪失，引起低鈉、低鉀性酸中毒并伴有尿液堿化，亦可導致骨軟化癥的發(fā)生。

5、使用阿德福韋酯時需要注意些什么？

醫(yī)生應告知患者在服用阿德福韋酯時可能出現(xiàn)的低磷血癥及骨軟化，囑其定期監(jiān)測腎功能和血清磷。如果出現(xiàn)血磷降低、腰酸腿痛、行走障礙、四肢無力、骨痛、骨折等癥狀，請及時就醫(yī)。